一直以來，對人類巨噬細胞起源和發育的研究困難重重，因為在發育早期巨噬細胞不但極其稀少，更無法示蹤標記。暨南大學基礎醫學院蘭雨研究員課題組近日在《自然》雜志發表論文稱，他們與其他科學家合作，利用單細胞組學技術這把“金鑰匙”，在人類巨噬細胞發育領域取得重要進展。

搭建起單細胞組學技術平臺

單細胞組學技術為什么被稱為“金鑰匙”呢?“這種技術能看到整個細胞的全貌、整個的轉錄組、整個的蛋白表達水平。如果說平時的研究有點像盲人摸象，那么單細胞組學能夠更完整看到事物的全貌。”蘭雨說。

目前，單細胞組學是一個熱門研究領域。因為在生物體的發育過程研究方面，常規的組學技術面臨不小挑戰。如一個胚胎可能只含有十幾個干細胞，依賴于比較大細胞通量的組學技術很難捕捉到。“單細胞組學研究比常規的細胞群體研究可以揭示更多細胞類型和亞群的多樣性，其能看到每個細胞所表達的基因全貌，信息量非常巨大，這是單細胞組學技術的強大之處。”蘭雨指出，近年來單細胞測序技術不斷發展，單細胞組學開展研究的能力因此逐漸提高。

自2009年單細胞轉錄組研究的大門正式打開之后，蘭雨認識到單細胞組學技術能夠幫助認識細胞的發育過程。從2016年起，她開始和北京大學湯富酬教授等開展合作，并逐步搭建起單細胞組學技術平臺。

他們的平臺包括單細胞轉錄本的建庫和測序系統以及生物信息學分析系統兩大重要系統。利用這把“金鑰匙”，課題組在人類造血干細胞和T淋巴細胞發育、小鼠造血干細胞發育的血管起源等方面取得一系列重要進展。

解析巨噬細胞蛻變轉化過程

蘭雨向記者介紹，雖然造血干細胞可以分化成所有類型的血液細胞，但有些血液細胞的發育并不完全依賴于從造血干細胞分化而來，巨噬細胞就是其中一種。人體胚胎發育中，先產生一些造血干細胞非依賴的造血譜系，隨后才發育出造血干細胞。越是發育早期，細胞數量越稀缺，且細胞發育迅速，轉瞬即逝，難于捕獲，這也是巨噬細胞發育研究的難點。

此次研究中，蘭雨課題組通過高精度的單細胞轉錄組測序技術，繪制了人胚(孕8周內)造血細胞發育圖譜;從轉錄組、免疫表型和功能3個層面定義了人胚第一個具有多系分化潛能的造血祖細胞群體，即非造血干細胞來源的早期髓系祖細胞YSMP;精準解析了巨噬細胞尤其是小膠質細胞的起源和特化過程，包括明確了人胚期巨噬細胞的多重起源，以及組織駐留型巨噬細胞特化過程中的關鍵分子特征。

這些重要的科學發現，不但解決了組織駐留型巨噬細胞“從哪里來到哪里去”的核心問題，更從單細胞層面解析了其逐漸蛻變轉化的分子過程。研究人員繪制的人胚造血細胞發育圖譜包含了造血干細胞發生之前的事件，其把對造血發育的解析時間點推前到造血干細胞發生之前。尤為關鍵的是，這是該領域第一個對人類巨噬細胞的研究。

為相關疾病診治提供重要參考

業內人士指出，該研究成果在為生命科學研究提供寶貴數據的同時，或能為巨噬細胞相關疾病的診斷和治療帶來突破性進展。

研究發現，如動脈粥樣硬化、主動脈瘤等疾病，因巨噬細胞的過度活化，可能加重了疾病的進展。而阿爾茨海默癥等疾病也都涉及巨噬細胞功能異常等原因。“巨噬細胞被認為是一種免疫細胞，它的功能在于負責抵抗外來入侵的細菌病原體。但事實上巨噬細胞的功能遠超免疫范疇，例如其在神經、血液系統發育過程中都發揮著重要作用。”蘭雨指出。

蘭雨表示，人胚造血細胞發育圖譜為認識很多疾病提供了一個全維度的生理參考，有助于看到哪些潛在分子在某類疾病中被異常抑制或激活，從而為下一步的干預治療提供指導。

蘭雨告訴記者，單細胞組學技術幾乎在所有生命科學領域都有應用。團隊將繼續開發新的組學技術，未來希望在人類細胞發育領域開展更加深入的研究。