“我覺得我自己已經(jīng)不再是個病人了。”閔先生說。7年前，他被確診為多發(fā)性骨髓瘤，可是如今，他已實現(xiàn)了5年的無癌生活，理論上這可以看作被治愈。
閔先生的故事帶有“傳奇”色彩。2014年被確診后，他一度奔波多家醫(yī)院，進行了長達2年共計27次的化療，但作用并不大。直到他參加了西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院一項CAR-T療法的臨床試驗。近期的一次全身體檢結(jié)果顯示，現(xiàn)在的他不僅所有項目都達標(biāo)，體重也比患病前增重了20斤。
閔先生接受的CAR-T療法，是細(xì)胞療法的一種，主要是通過基因工程的技術(shù)，改造人體內(nèi)的T細(xì)胞，使其精準(zhǔn)定位癌細(xì)胞或者被病毒感染的細(xì)胞，并將這些細(xì)胞殺死，實現(xiàn)對患者的治療，目前應(yīng)用于血液瘤領(lǐng)域。
近年來，CAR-T已成為全球研發(fā)熱點，臨床試驗數(shù)量呈井噴之勢，資本紛紛涌入。華創(chuàng)證券研報顯示，國內(nèi)處于臨床階段的CAR-T療法，有122項處于I期臨床，75項處于II期臨床，4項處于III期臨床。
但國內(nèi)目前尚無CAR-T療法獲批上市。目前進展較快的“第一梯隊”包括復(fù)星凱特與藥明巨諾、南京傳奇生物三家。前兩者的CAR-T療法，已在國內(nèi)申請上市，南京傳奇生物則在近期舉辦的ASCO大會上，更新了其CAR-T療法(西達基奧侖賽)的II期臨床數(shù)據(jù)(CARTITUDE-2)，數(shù)據(jù)顯示前線療法反應(yīng)迅速并具有較好的安全性。
多發(fā)性骨髓瘤患者的柳暗花明
2014年，在給兒子操持完婚禮后不久，54歲的閔先生就感覺到身體不適，胸前長了一個硬幣大的肉瘤，短短兩個月肉瘤越長越大。
他被醫(yī)院確診患上了多發(fā)性骨髓瘤。這是老年階段常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在血液惡性腫瘤中排名第二。以閔先生所在的陜西省為例，在超3000萬總?cè)丝谥?，每年確診的多發(fā)性骨髓瘤患者將近500例。
確診后，閔先生先是在西安某醫(yī)院進行了12次化療，每次7000余元，癥狀卻絲毫沒有改善，臉上、肩膀、脊背、胸口相繼長滿了肉疙瘩，嘴巴里坑坑洼洼，滿布口瘡，手臂的疼痛甚至使他無法拿起筷子完成進食。全身淋巴結(jié)、腹股溝、胸骨出現(xiàn)了繼續(xù)髓外的浸潤。
隨后，閔先生轉(zhuǎn)院到西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，又進行了將近一年的15次化療，仍然作用不大。“手背上，打針打的血管都顯現(xiàn)不出來了。臉上與脊背上都是跟玉米粒一樣的疙瘩，不敢摸。”閔先生回憶說。
他在絕望之際，突然柳暗花明。閔先生的主治醫(yī)師向他推薦了一種新的治療方案——來自南京傳奇生物的CAR-T療法(西達基奧侖賽)，建議他參與臨床試驗。
CAR-T細(xì)胞療法的機理是，通過基因工程的技術(shù)，為人體內(nèi)的T細(xì)胞裝上一個名為CAR的GPS定位系統(tǒng)，這樣改造之后，T細(xì)胞就會像導(dǎo)彈一樣，精準(zhǔn)地奔向癌細(xì)胞或者被病毒感染的細(xì)胞，并將這些腫瘤細(xì)胞或者被病毒感染的細(xì)胞殺死。
西達基奧侖賽由南京傳奇生物開發(fā)，靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)，含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力，用于既往接受過包括蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38抗體的治療方案和在末次治療期間或之后出現(xiàn)疾病進展的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)成年患者。
對閔先生來說，其經(jīng)歷的治療過程簡單又短暫——從手臂中抽出血液后，經(jīng)過改造，又重新輸送回體內(nèi)，全療程僅需三次治療。而對科研人員和醫(yī)生來說，改造T細(xì)胞卻復(fù)雜、艱難：醫(yī)生先從病人的體內(nèi)抽血，并將抽出的血液進行分離，挑選出T細(xì)胞;再在這些T 細(xì)胞表面加上CAR的結(jié)構(gòu)，讓這些T細(xì)胞分裂生長，達到一定數(shù)量;最后輸回病人體內(nèi)。整個過程大約需要三周的時間。
在閔先生治療期間，他一度發(fā)了高燒，但在急診打了兩針退燒針后，燒退了下去。幾個月后，閔先生身上的包塊全部消失了，疼痛沒有了。
第一梯隊搶跑
閔先生參與的臨床試驗始于2016年。當(dāng)時，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院開始和南京傳奇生物合作研發(fā)針對多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞療法。
I/II期開放性研究結(jié)果顯示，早期病人經(jīng)過一次CAR-T治療以后，平均緩解時間會得到明顯延長，生活質(zhì)量也得到很大的提高(治療的57例復(fù)發(fā)難治性(R/R)多發(fā)性骨髓瘤，總反應(yīng)率為88.2%;其中上海南京17例患者的中位隨訪時間為417天，總體生存率為63.5%，無進展生存率為53%)。
西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科副主任趙萬紅表示，I/II期開放性研究中，部分患者無病生存期超過了四年，與既往傳統(tǒng)(療法)相比較，做過CAR-T治療的患者產(chǎn)生的副作用和痛苦性更少，他們和其他人一樣，完全回歸了正常的工作和生活。
目前，西達基奧侖賽已在美國申請審批上市，并獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的優(yōu)先審批。
而在近期舉辦的ASCO大會上，南京傳奇生物更新了西達基奧侖賽的II期臨床數(shù)據(jù)(CARTITUDE-2)。20例患者均經(jīng)受過多發(fā)性骨髓瘤1-3線治療，95%患者對最后一次治療產(chǎn)生耐藥，整體治療難度很高。在5.8個月的中位隨訪條件下，客觀緩解率為95%，完全緩解(sCR)為75%。約10%患者有3/4級細(xì)胞因子風(fēng)暴，20%患者為1/2級神經(jīng)毒性。說明前線療法反應(yīng)迅速并具有較好的安全性。
實際上，不止南京傳奇生物，如今已有不少企業(yè)爭相涌入CAR-T賽道，已成一片紅海。有業(yè)內(nèi)人士調(diào)侃說：“現(xiàn)在布局CAR-T的公司，一頁A4紙都打不完。”
不過，在美國已批準(zhǔn)上市5款CAR-T療法的情況下，國內(nèi)尚沒有一款CAR-T療法獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。走在較為前列的公司除了南京傳奇生物，還包括復(fù)星凱特(復(fù)星醫(yī)藥與吉利德科學(xué)子公司Kite Pharma合作創(chuàng)立)、藥明巨諾(藥明康德與美國Juno合作創(chuàng)立)。
復(fù)星凱特的CAR-T療法益基利侖賽，用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。益基利侖賽是將美國已上市的一款CAR-T療法——Yescarta引入國內(nèi)，進行本土化生產(chǎn)。其在美國的定價是37.3萬美元(約合240萬元人民幣)。
藥明巨諾的CAR-T療法瑞基奧侖賽，用于治療三線復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞淋巴瘤患者，是在美國Juno的CAR-T工藝技術(shù)平臺的基礎(chǔ)上，自主研發(fā)的一款自體CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。
有業(yè)內(nèi)人士向《華夏時報》記者分析：“實際上，這兩款療法就是將美國的產(chǎn)品引入國內(nèi)，無論是臨床試驗還是生產(chǎn)過程都沒有什么本質(zhì)區(qū)別。”這兩款CAR-T療法的國內(nèi)上市申請，早在在2020年即獲國家藥監(jiān)局受理并被納入優(yōu)先審批，一度被認(rèn)為有希望在2021年國內(nèi)上市。
不過，目前來看，這兩款療法在審批過程中均被發(fā)補，即監(jiān)管部門要求企業(yè)補充材料，上市進度或被推遲。據(jù)業(yè)內(nèi)人士推測，這或是因為今年4月，中國實行了新的生物安全法，CAR-T療法中涉及到的慢病毒和質(zhì)粒需要可溯源。
后來者為何競相涌入紅海？
越來越多的后來者還在路上。
近年來，CAR-T已成為全球研發(fā)熱點，中國的臨床試驗數(shù)量已超過美國，處于“井噴”狀態(tài)。華創(chuàng)證券研報顯示，國內(nèi)處于臨床階段的CAR-T療法，有122項處于I期臨床，75項處于II期臨床，4項處于III期臨床。
資本亦紛紛押注CAR-T賽道，多家細(xì)胞治療公司迎來“上市潮”，如南京傳奇生物、藥明巨諾、永泰生物、亙喜生物，亦有不少公司沖刺IPO，比如科濟藥業(yè)。
弗若斯特沙利文報告預(yù)計，全球CAR-T細(xì)胞療法市場將從2019年7億美元增至2024年66億美元，2019年至2024年的復(fù)合年增長率為55%。截至2030年，全球CAR-T市場預(yù)計達至218億美元，2024年至2030年的復(fù)合增長率為22.1%。
可以參考的一個數(shù)據(jù)是美國已上市的兩款CAR-T療法的銷售情況。這兩款CAR-T療法均放量迅速，2018年至2021年一季度，Yescarta銷售額分別為2.64億美元、4.56億美元、5.63億美元、1.60億美元。Kymriah銷售額分別為0.76億美元、2.78億美元、4.74億美元、1.51億美元。
但需要注意的是，相比美國已上市的CAR-T療法動輒定價幾百萬元人民幣，考慮到可負(fù)擔(dān)性及競爭情況，國內(nèi)CAR-T療法價格或?qū)⒔档?，定價范圍更可能會集中在40-50萬元人民幣區(qū)間。
并且，CAR-T療法也已出現(xiàn)靶點扎堆。目前CD19是最受歡迎的靶點，據(jù)華創(chuàng)證券研報統(tǒng)計，全球在研CAR-T療法，有129項臨床研究集中在CD19靶點，位居第二的是BCMA靶點，僅有30項，相差四倍不止。
這也意味著，CAR-T賽道已經(jīng)十分擁擠，第一梯隊有明顯先發(fā)優(yōu)勢，在血液瘤患者基數(shù)相對較小的情況下，幾十家后來者或?qū)⒚媾R激烈的同質(zhì)化競爭，難以搶占較大份額的市場。
易凱資本的《醫(yī)藥生物行業(yè)2021易凱資本中國健康產(chǎn)業(yè)白皮書》認(rèn)為，這種競爭局面和PD-1/PD-L1領(lǐng)域非常類似。CAR-T以及在血液瘤領(lǐng)域能夠證明自己具有商業(yè)化能力(研發(fā)報證、規(guī)?；a(chǎn)、銷售體系)的公司才具備投資價值，而對于其他處在商業(yè)化前期階段的企業(yè)，必須要有過硬產(chǎn)品(更確切的療效、更好的安全性、更低的成本)來證明自己。
因此，不少公司致力于差異化布局，比如深耕實體瘤領(lǐng)域。相比血液瘤，實體瘤具有更為廣泛的患者基數(shù)。但臨床研究顯示，在肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等實體瘤領(lǐng)域，CAR-T產(chǎn)品還沒有顯示出非常高的有效性，想要分掉這塊“蛋糕”還有更長的路要走。
而關(guān)于為何CAR-T賽道會出現(xiàn)“過熱”現(xiàn)象，上述業(yè)內(nèi)人士坦言：“雖然已經(jīng)是紅海了，但是公司還要去做，因為CAR-T并非僅局限于一個療法，技術(shù)平臺一旦建立起來了，就可以通用到公司其他的產(chǎn)品上，對未來發(fā)展有很大幫助。”
